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Data la novità della terapia sostitutiva genica con Onasemnogene abeparvovec ( Zolgensma ) nell'atrofia muscolare spinale, i dati di efficacia e sicurezza sono limitati, soprattutto per i bambini di età superiore a 24 mesi, quelli di peso superiore a 8.5 kg e quelli che hanno ricevuto Nusinersen.

Sono stati forniti dati reali sulla funzione motoria e sulla sicurezza dopo la terapia sostitutiva genica in diversi sottogruppi di pazienti.

È stato condotto uno studio osservazionale prospettico multicentrico basato su protocollo tra il 2019 e il 2021 in 18 Centri neuromuscolari pediatrici in Germania e Austria.
Tutti i bambini con atrofia muscolare spinale di tipo 1 e 2 che hanno ricevuto Onasemnogene abeparvovec sono stati inclusi nella coorte e non c'erano criteri di esclusione specifici.

La funzione motoria è stata valutata al momento della terapia di sostituzione genica e 6 mesi dopo, utilizzando i punteggi CHOP INTEND ( Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders ) e HFMSE ( Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded ).
Inoltre, nei bambini pretrattati con Nusinersen, la funzione motoria è stata valutata prima e dopo il cambio di trattamento.
Gli eventi avversi off-target sono stati analizzati con particolare attenzione alla funzionalità epatica, alla trombocitopenia e alla potenziale cardiotossicità.

In tutto 76 bambini ( 58 pretrattati con Nusinersen e 18 che erano naive a Nusinersen ) affetti da atrofia muscolare spinale sono stati trattati con Onasemnogene abeparvovec a un'età media di 16.8 mesi e un peso medio di 9.1 kg.

In 60 pazienti con dati disponibili, 49 hanno avuto un miglioramento significativo del punteggio CHOP-INTEND ( maggiore o uguale a 4 punti ) e del punteggio HFMSE ( maggiore o uguale a 3 punti ).
I punteggi medi di CHOP INTEND sono aumentati significativamente nei 6 mesi successivi alla terapia nei bambini di età inferiore a 8 mesi ( n=16; variazione media 13.8; P minore di 0.0001 ) e nei bambini di età compresa tra 8 e 24 mesi ( n=34; 7.7; P minore di 0.0001 ), ma non nei bambini di età superiore a 24 mesi ( n=6; 2.5; P=1.00 ).

Nei 45 bambini pretrattati con Nusinersen e che avevano dati disponibili, il punteggio CHOP INTEND è aumentato di 8.8 punti ( P=0.0003 ) a 6 mesi dopo la terapia di sostituzione genica.
Non si sono verificate complicanze acute durante l'infusione di Onasemnogene abeparvovec, ma 56 pazienti ( 74% ) hanno manifestato effetti collaterali correlati al trattamento.

Eventi avversi gravi si sono verificati in 8 bambini ( 11% ). L'aumento degli enzimi epatici è aumentato significativamente con l'età e il peso al momento del trattamento. 6 pazienti ( 8% ) hanno sviluppato una disfunzione epatica acuta. Altri eventi avversi hanno incluso piressia ( n=47, 62% ), vomito o perdita di appetito ( 41, 54% ) e trombocitopenia ( n=59, 78% ).

Il trattamento con Prednisolone è risultato significativamente prolungato con una durata media di 15.7 settimane, principalmente a causa dell'aumento degli enzimi epatici.
Gli eventi avversi cardiaci sono stati rari; solo due pazienti hanno avuto risultati ecocardiografici ed ecocardiografici anormali.

Questo studio ha fornito prove di classe IV che i bambini con atrofia muscolare spinale di età pari o inferiore a 24 mesi e i pazienti pretrattati con Nusinersen beneficiano in modo significativo della terapia sostitutiva genica, ma gli eventi avversi possono essere gravi e devono essere attentamente monitorati. ( Xagena2022 )

Weiß C et al, Lancet Child & Adolescent Health 2022; 6: 17-27

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