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La malattia di Von Hippel-Lindau ( VHL ) è una sindrome con predisposizione familiare al cancro, legata a neoplasie benigne e maligne, come gli emangioblastomi della retina, del cervelletto e del midollo spinale, il carcinoma a cellule renali ( RCC ) e il feocromocitoma.

Dati epidemiologici - La prevalenza della malattia di von Hippel-Lindau è di 1/53.000 casi e l'incidenza annuale alla nascita 1/36.000. I due sessi sono interessati in eguale misura. L'età media alla diagnosi è 26 anni ( con esordio dal periodo neonatale alla 7° decade ).

Descrizione clinica - Il segno più comune sono gli emangioblastomi della retina ( multipli e bilaterali in circa il 50% dei casi ). Di solito sono asintomatici, ma possono causare distacco della retina, edema della macula, glaucoma e perdita della vista. Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale ( SNC ) sono presenti in circa il 40% dei casi e nel complesso nel 60-70% dei pazienti. Si localizzano spesso nel cervelletto, ma possono interessare anche il tronco encefalico e il midollo spinale. Sono benigni, ma possono essere sintomatici, a causa della compressione del tessuto nervoso adiacente. Nel cervelletto, si associano spesso ad aumento della pressione intracranica, cefalee, vomito, atassia del tronco e degli arti.
Sono molto comuni le cisti renali multiple e la mortalità da carcinoma a cellule renali è molto elevata ( 70% dei casi ).
Alcuni pazienti sono affetti da feocromocitomi, che possono essere asintomatici, ma causare ipertensione.
Sono inoltre presenti cisti e cistoadenomi epididimali e cisti pancreatiche multiple ( nella maggior parte dei pazienti ) e, in un limitato gruppo di casi ( circa il 10% ), tumori del sacco endolinfatico ( ELST ).
Sono rari i paragangliomi della testa e del collo ( 0,5% ).
L'età media alla diagnosi dei tumori nella malattia di von Hippel-Lindau è molto più giovane rispetto a quella descritta negli stessi tumori sporadici. È presente marcata variabilità intrafamiliare.

Dati eziologici - La malattia di von Hippel-Lindau è causata da mutazioni altamente penetranti del gene VHL ( 3p25.3 ), un oncosoppressore. La maggior parte dei casi è diagnosticata con l'identificazione di una mutazione germinale.

Metodi diagnostici - La diagnosi è posta in presenza di un singolo tumore caratteristico ( emangioblastoma della retina o del sistema nervoso centrale, oppure carcinoma a cellule renali ) e di una storia familiare positiva per la malattia di von Hippel-Lindau.
In assenza di una storia familiare ( circa il 20% dei casi insorge de novo ), è suggestiva la presenza di tumori multipli ( due emagioblastomi o un emangioblastoma e un tumore a cellule renali ).
L'emocromo completo, la misurazione dei metaboliti delle catecolamine urinarie, l'esame delle urine e la citologia urinaria possono rivelare rispettivamente policitemia, presenza di feocromocitoma, anomalie urinarie e carcinoma a cellule renali. Gli studi di imaging sono utili per identificare i tumori renali, del sistema nervoso centrale, del sacco endolinfatico, il feocromocitoma, le cisti renali e pancreatiche.

Diagnosi differenziale - Le diagnosi differenziali si pongono con la neoplasia endocrina multipla, la neurofibromatosi, la malattia renale policistica, la sclerosi tuberosa, la sindrome di Birt-Hogg-Dubé e il feocromocitoma - paraganglioma ereditario, legati a mutazioni delle subunità della succinato deidrogenasi ( SDHB, SDHC e SDHD ).

Diagnosi prenatale - La diagnosi prenatale è possibile con l'analisi molecolare sugli amniociti o sui villi coriali, se la mutazione patogenetica è già nota in un familiare.

Consulenza genetica - La trasmissione è autosomica dominante. Deve essere offerta la consulenza genetica.

Presa in carico e trattamento - Il trattamento richiede un approccio multidisciplinare coordinato. La chirurgia è la terapia di elezione per il trattamento dei tumori.
La presa in carico prevede il monitoraggio per tutta la vita ( esami oftalmici, di laboratorio, RM cerebrale, ecografie addominali ).
I familiari a rischio devono sottoporsi a un programma di screening sin dall'infanzia, a meno che la malattia di von Hippel-Lindau non sia esclusa dai test molecolari.

Prognosi - La prognosi dipende dalla presenza dei tumori multipli. Il carcinoma a cellule renali è la prima causa di morte, seguita dagli emangioblastomi del sistena nervoso centrale. L'attesa media di vita è di 50 anni. Il monitoraggio regolare e la diagnosi e presa in carico precoci dei tumori riducono la morbilità e la mortalità. ( Xagena2023 )

Fonte: OrphaNet 2023

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